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IL-17이란?
IL-17 사이토카인 계열은 IL-17/IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E/IL-25, IL-17F 등 6개의 구성원으로 이루어져 있으며, 다양한 세포 유형에서 생성된다. 이들은 주로 **염증성 면역 반응(pro-inflammatory immune responses)**을 촉진하는 역할을 한다.
IL-17 계열 사이토카인은 이합체(dimers) 형태로 분비되며, IL-17 수용체 계열에 속하는 단백질과 결합한다.
IL-17 수용체 계열은 다음과 같이 총 5가지 유형으로 구성된다.
- IL-17 R/IL-17RA,
- IL-17RB,
- IL-17RC,
- IL-17RD/SEF,
- IL-17RE
이들 수용체의 모든 서브유닛(subunits)은 **I형 막관통 단백질(type I transmembrane proteins)**이며, 세포외 영역에는 두 개의 섬유연골 유형 III(fibronectin type III-like) 도메인을 포함하고 있다. 또한, 세포 내에는 SEF/IL-17 R/TIR (SEFIR) 도메인을 포함한다.
IL-17 신호 전달 경로(IL-17 Signaling Pathway)란?
IL-17 신호 전달 경로에서는 IL-17이 수용체와 결합하면 ERK(extracellular signal-regulated kinase), JNK(c-jun N-terminal kinase), p38/MAPK 경로가 활성화되며, 그 결과 IL-6, IL-1, NF-kappa B 등의 발현이 증가한다.
IL-17 신호 전달 경로의 기능
IL-17 신호 전달 경로는 **세균 및 곰팡이에 대한 숙주 방어(host defense)**와 여러 자가면역질환(autoimmune diseases)의 발병에 관여한다.
IL-17 신호 전달 경로의 기작(메커니즘)
다른 IL-17 수용체 계열과 달리 IL-17RA는 **세포질 Toll/IL-1 R 유사 루프(TILL)와 C/EBP 베타 활성화 도메인(CBAD)**을 포함하고 있다.
IL-17 수용체 계열 단백질은 **올리고머화(oligomerization)**를 통해 기능적인 수용체 복합체를 형성한다.
- IL-17A, IL-17F, IL-17A/F의 수용체 복합체
- 두 개의 IL-17RA 서브유닛과 하나의 IL-17RC 서브유닛으로 구성된 이형삼량체(heterotrimeric complex) 형태로 존재하는 것으로 추정된다.
- IL-17C의 수용체 복합체
- IL-17RA와 IL-17RE의 상호작용으로 기능한다.
- IL-17E/IL-25의 수용체 복합체
- IL-17RA와 IL-17RB의 결합을 통해 활성화된다.
IL-17 계열 사이토카인은 숙주 면역 반응에서 중요한 역할을 한다.
- IL-17A: **숙주 방어(host defense)**를 담당하지만, 동시에 **자가면역질환(autoimmune disease)**에서 염증을 유발하는 병리학적 작용을 수행한다.
- IL-17C: IL-17A와 유사한 염증 촉진 역할을 수행한다.
- IL-17F: **점막 면역 방어(mucosal host defense)**에 관여한다.
- IL-17E(IL-25): **Th2 면역 반응(Th2 immune response)**을 증폭한다.
IL-17 신호 경로는 MAPK, NF-κB, C/EBP 경로를 통해 항균성 사이토카인 및 케모카인(chemokines)의 발현을 촉진한다.
IL-17 신호 전달의 주요 매개체
1. TRAF6 (Tumor necrosis factor receptor-associated factor 6)
- IL-17RA 신호 전달 경로에서 가장 먼저 밝혀진 매개체
- NF-κB 및 JNK의 활성화를 위해 필요함
- TRAF6가 없는(mouse embryonic fibroblasts, MEFs) 마우스 섬유아세포에서는 IL-17A가 IL-6 생성을 유도할 수 없음
그러나 IL-17RA에는 TRAF6 결합 부위가 없으며, 이는 IL-17RA와 TRAF6 사이에 다른 매개체가 존재함을 의미한다.
2. Act1 (NF-kappa B activator 1, CIKS)
2003년, Novatchkova M 등은 IL-17R 계열의 세포내 영역에서 공통적으로 존재하는 보존된 도메인(SEFIR)을 발견하였다.
- Act1 단백질 또한 SEFIR 도메인을 포함하는 세포내 단백질
- 원래는 NF-κB 활성화의 매개체로 알려졌으나, 이후 연구에서 IL-17RA와 TRAF6을 연결하는 핵심 분자로 밝혀짐
- Act1이 IL-17R과 결합할 때 SEFIR 도메인을 이용
- Act1은 TRAF6의 결합 부위를 포함하며, NF-κB 활성화를 위해 필수적
3. Act1의 E3 리가아제(U-box E3 ligase) 기능
- Act1은 Ubc13/Uev1A E2 복합체를 이용하여 TRAF6을 K63 다중 유비퀴틴화(polyubiquitination at K124)
- 이를 통해 IL-17R 하위 신호 전달과 염증 유전자 발현을 매개
IL-17의 신호 조절 기작
1. SEFIR-TILL 도메인에 의한 ERK 활성화
- IL-17RA의 SEFIR-TILL 도메인을 통해 ERK 경로가 활성화됨
- **C/EBP 베타의 Thr188이 인산화(phosphorylation)**됨
- GSK-3 베타(GSK-3β)에 의해 Thr179이 추가적으로 인산화되며, C/EBP 베타가 비활성화됨
2. TRAF3의 경쟁적 결합(Competitive Binding)
- TRAF3는 IL-17R-Act1-TRAF6 신호 복합체의 형성을 방해함
- IL-17 신호 전달을 억제하고, 염증성 사이토카인의 유도(inflammatory factors induction)를 억제하는 역할을 수행함
Hematopoietic cell lineage 리스트
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