MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase) 연쇄 반응은 세포의 여러 기능에 관여하는 고도로 보존된 모듈로, 세포 증식, 분화, 이동 등을 포함한 다양한 세포 기능에 중요한 역할을 합니다. 이 경로는 많은 단백질을 포함하고 있으며, 그 중 ERK (Extracellular Signal-Regulated Kinases)라는 MAPK가 주요한 역할을 합니다. ERK는 "켜기" 또는 "끄기" 스위치처럼 작용하여 인접한 단백질을 인산화시켜 신호를 전달합니다.
MAPK 신호 전달 경로는 세포 염증, 스트레스 반응, 분화, 세포 분열, 증식, 대사, 이동성 및 세포 자살(아폽토시스) 등 많은 세포 과정의 조절에 필수적입니다. 이 경로는 암, 면역 질환, 신경 퇴행성 질환과 같은 질병에서 중요한 역할을 한다고 잘 알려져 있습니다.
포유류는 4가지 주요 MAPK 그룹을 발현합니다:
이들은 각각 특정 MAPKK(MAPK Kinase)에 의해 활성화됩니다:
각각의 MAPKK는 여러 MAPKKK(MAPKK Kinase)에 의해 활성화될 수 있어, MAPK 신호 전달 경로의 복잡성과 다양성이 증가합니다. 각 MAPKKK는 다른 자극에 반응하는 역할을 합니다.
MAPK 경로의 활성화는 세포막에서 시작되어, 소형 GTPases와 다양한 단백질 키나제들이 MAPKKK를 인산화시킵니다. 그 후, MAPKKK는 MAPKK를 직접 인산화하여 활성화합니다. 인산화된 후, 활성화된 MAPK는 수많은 세포질 기질을 인산화하고, 궁극적으로 전사 인자를 조절하여 특정 유전자 발현을 이끌어냅니다.
MAPK 신호 경로는 세포 증식과 분화와 밀접하게 연관되어 있습니다. MAPK 신호의 지속적인 활성화는 많은 악성 종양에서 발견됩니다. 세포 증식은 종양 발생에 큰 기여를 합니다. 또한, 종양의 전이와 침습은 치명적인 원인입니다. 포유류 MAPK 경로 중에서 ERK 경로는 가장 잘 연구된 경로이며, 약 3분의 1의 인간 암에서 조절되지 않게 활성화됩니다. ERK1/2 경로는 종양 세포의 증식, 분화, 전이 및 침습에 중요한 역할을 합니다.
예를 들어, Wen-Horng Wang 등은 간염 B 바이러스 X 단백질이 p38/MAPK 경로를 통해 p53 유전자를 비활성화시켜 **원발성 간암(PLC)**을 유도한다고 밝혔습니다. Kim MS 등은 p38 MAPK가 Ras에 의해 유도된 유방암 세포의 침습과 전이에서 중요한 신호 분자 역할을 한다고 증명했습니다. 또한, 많은 연구에서 p38 MAPK 경로가 외부 자극에 의해 생성된 MMPs(기질 금속단백질 분해효소)의 중요한 조절 기능을 한다고 밝혔습니다. MMPs는 종양 침습과 이동과 밀접하게 연관된 단백질 분해 효소입니다.
암은 산소 결핍과 염증 같은 다양한 스트레스 상태에 자주 노출됩니다. 많은 MAPK 경로는 스트레스 신호 전달에 관여합니다. 따라서 일부 키나제는 염증, DNA 손상, 아폽토시스에 반응하여 암에서 활성화됩니다. 저산소 상태는 고형 종양에서 널리 퍼져 있습니다. 이 신호는 MKP-1을 활성화시켜, SAPK/JNK를 활성화하고, 이를 통해 c-Jun을 활성화합니다. 활성화된 c-Jun은 종양 세포의 증식과 생존에 중요한 여러 하위 유전자 발현을 촉진합니다.
MAPK 신호 전달의 이상은 대부분의 발암 과정에 영향을 미치며, 암의 발달과 진행에 중요한 역할을 합니다. 대부분의 암 관련 변이는 수용체 티로신 키나제의 과발현, 수용체 티로신 키나제의 활성화 돌연변이, 자가 혹은 패러크라인 활성화 리간드의 지속적인 생산, Ras 돌연변이, B-Raf 돌연변이 등이 포함되며, 이는 ERK 신호의 지속적 활성화를 초래합니다. JNK 활성화와 c-Jun의 인산화는 Ras 유도 종양 발생에 중요한 역할을 한다고 보고되었습니다.
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