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PI3K-Akt 신호 전달 경로의 기능
이 경로는 세포 외 신호에 반응하여 전사, 번역, 증식, 성장, 생존과 같은 기본적인 세포 기능을 조절합니다. 이는 여러 하위 기질의 세린 및/또는 트레오닌 인산화 과정을 통해 이루어집니다.

PI3K-Akt 신호 전달 경로의 과정
다음 그림에서 볼 수 있듯이, 외부 성장 인자에 의해 성장 인자 수용체 단백질 타이로신 키나제가 활성화되면 타이로신 잔기에서 자동 인산화가 일어나고, 이 후 사건들이 내부 경로를 활성화합니다.

PI3K는 성장 인자 수용체나 적응 인자와의 타이로신 포스포리제이션 결합을 통해 세포막에 유도되고, 이로 인해 촉매 단위가 알로스테릭 활성화됩니다. 활성화된 후, PI3K는 두 번째 메신저인 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리스포스페이트(PIP3)를 생성합니다.

PI3K의 지질 생성물인 PIP3는 PDK1과 Akt를 포함한 pleckstrin homology(PH) 도메인을 가진 신호 단백질들을 세포막으로 모집합니다. PTEN은 PI-3,4,5-P3 포스파타제를 통해 PI3K/Akt 경로를 부정적으로 조절합니다.

Akt가 활성화되면 여러 표적들의 활성화와 억제를 통해 세포 생존, 성장, 증식을 다양한 기전으로 유도합니다. PI3K-Akt 신호 전달 경로에서 핵심 분자는 수용체 타이로신 키나제(RTKs), 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K), 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트(PIP2), 포스파티딜이노시톨-3,4,5-비스포스페이트(PIP3), 그리고 AKT/단백질 키나제 B입니다.

PI3K-Akt 신호 전달 경로와 암
암과 관련된 대부분의 유전자 변이는 생리학적 장애의 연속을 나타내며, 이는 결국 세포를 악성으로 만듭니다. PI3K-Akt 신호 경로의 변형은 여러 인간 암에서 보고되었습니다. PI3K-Akt 경로는 암의 특징적인 과정에서 중요한 역할을 합니다. 예를 들어, Akt의 과발현이나 활성화는 성장 인자의 주변 농도에 대한 반응을 증가시킬 수 있습니다. Akt의 지속적인 활성화는 암세포가 항증식 신호에 반응하지 않도록 만들어, Mdm2가 핵으로 들어가 p53 조절 과정을 억제하고, p21Cip/Waf1과 p27Kip의 세포질로의 국소화가 증식을 촉진하게 합니다. 또한, Akt 활성화는 Bad와 프로-카스파제-9와 같은 프로-아포토시스 인자를 비활성화하여 암세포의 세포자멸사를 억제하고, NF-κB 조절 하의 항아포토시스 유전자의 전사를 유도하는 IKK를 활성화시킵니다. 또한, PI3K-Akt 경로는 eNOS 활성화를 통해 종양 혈관형성을 촉진하고, anoikis 억제와 MMP 분비 자극을 통해 침습성에도 기여합니다.

PI3K-Akt 경로에서의 많은 비정상적인 돌연변이가 인간 암에서 발견됩니다. 예를 들어, PI3K 촉매 단위인 p110α(PIK3CA)와 p110β(PIK3CB)의 유전자 변형 및 증폭, PTEN과 INPP4B 같은 지질 인산화효소의 손실 등이 있습니다. 최근 임상 암 치료에서는 PI3K-Akt 경로를 표적으로 하는 여러 약물이 개발되고 있으며, 현재 임상 시험의 다양한 단계에서 실험 중입니다. 그러나 이러한 약물들은 아직 초기 임상 신호만을 관찰하고 있습니다. PI3K-Akt 신호와 암 간의 관계에 대한 더 나은 이해는 이러한 새로운 약물들의 잠재적인 이점을 완전히 활용하는 데 기여할 것입니다.

PI3K-Akt 신호 전달 경로와 당뇨병
정상적인 상태에서는 식사 후 인슐린이 즉시 분비됩니다. 분비된 인슐린은 IRS-1/2(인슐린 수용체 기질-1/2)에 결합하여 PI3K-Akt 신호 전달 경로를 활성화시킵니다. 인슐린 매개된 Akt 경로는 포도당 이용을 촉진하고, 간과 근육에서의 포도당 생성(gluconeogenesis)을 감소시키며, 체내 지방 축적을 증가시켜 지방 조직에서 자유 지방산(FFA) 순환을 감소시키고, 췌장에서 인슐린 분비를 증가시키며, 지방과 포도당 대사의 균형을 조절하고, 뇌의 식욕을 감소시킵니다. 그러나 비만과 같은 만성 에너지 과잉 상태에서는 지방 축적이 포화되어, 지방 조직에서의 지방 분해가 증가하고, 과도한 FFA가 발생합니다. 근육에서의 지질 이색 축적은 포도당 수송과 글리코겐 합성을 감소시키며, 과도한 FFA는 β-세포 기능과 인슐린 분비를 방해합니다. 간에서는 과도한 FFA가 외부 간 인슐린 신호 전달을 억제하고, 지질이 이색적으로 축적되어 간의 포도당 생산(HGP)과 새로운 지질 합성(DNL)을 증가시킵니다. 뇌에서는 과도한 FFA가 포도당과 지질 대사를 방해합니다. 이 모든 것들은 결국 PI3K-Akt 신호를 손상시켜 인슐린 저항성을 유도합니다. 인슐린 저항성은 PI3K-Akt 신호를 더욱 악화시켜 비만과 제2형 당뇨병을 초래하는 악순환을 형성합니다. PI3K-Akt 경로는 대사와 밀접하게 관련되어 있으므로, PI3K-Akt 신호 전달 경로와 그 하위 분자들을 조절하는 것은 비만과 제2형 당뇨병 치료를 위한 잠재적 치료 표적이 될 수 있습니다.

PI3K-Akt signaling pathway 리스트 2

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