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Fc 감마 수용체(Fc gamma R)란?

우선, Fc 수용체(Fc receptor)가 무엇인지 이해해야 한다. Fc 수용체(FcR)는 항체의 Fc 영역이라 불리는 꼬리 부분과 특이적으로 결합할 수 있는 수용체이다. 항체는 면역글로불린(Ig)이라고도 한다. Fc 감마 수용체(FcγR)는 FcR의 한 종류로, IgG의 Fc 단편과 결합할 수 있다.

FcγR은 면역글로불린 초족(superfamily)에 속하며, 옵소닌화된 미생물의 식작용(phagocytosis)을 유도하는 데 중요한 역할을 한다. FcγR에는 FcγRI(CD64), FcγRIIA(CD32a), FcγRIIB(CD32b), FcγRIIIA(CD16a), FcγRIIIB(CD16b) 등이 포함된다. 이들은 서로 다른 분자 구조를 가지며, 항체에 대한 친화력도 다양하다. 그중에서도 FcγRI는 다른 수용체들보다 IgG에 대한 결합력이 강하다.

FcγRI를 제외한 모든 FcγR은 IgG가 결합된 표적 또는 중합된 면역 복합체(polymeric immune complexes)와 결합해야만 수용체 간 교차결합을 유도하고 이후의 세포 반응을 촉진할 수 있다. 이는 FcγRI가 추가적인 Ig-유사 도메인(D3)을 가지고 있어 단량체 형태의 IgG와도 결합할 수 있기 때문이다.

Fc 감마 수용체 매개 식작용(Fc gamma R-mediated phagocytosis)이란?

단핵 대식세포(monocyte-macrophages)나 호중구(neutrophils)에서 Fc 감마 수용체가 IgG의 Fc 영역과 결합하면 식작용이 유발된다. 이 과정을 Fc 감마 수용체 매개 식작용이라고 한다.

Fc 감마 수용체 매개 식작용의 기능

식작용은 선천 면역 반응(innate immune response)의 필수적인 구성 요소이며, 병원체를 섭취하고 파괴함으로써 숙주의 방어 기전에 중요한 역할을 한다.

감염 상태에서 Fc 감마 수용체 매개 식작용은 병원성 입자나 미생물을 옵소닌화(opsonization)하여 제거하는 기능을 한다. Fc-FcγR 상호작용은 단일클론항체(monoclonal antibody, mAb)에 대한 세포 내 보호 기능을 매개하기도 한다. 또한, 면역 복합체(immune complex)에 포함된 Fc 감마 수용체는 다능성(pro-inflammatory and immunomodulatory) 염증 반응 및 면역 조절 기능을 유도하며, 지속적인 항미생물 면역 반응을 촉진할 가능성이 있다.

Fc 감마 수용체 매개 식작용의 기전

Fc 감마 수용체는 옵소닌화된 입자의 식작용, 염증 매개물질의 방출, 항체 의존적 세포 독성(ADCC)과 같은 다양한 면역계 작용에 필수적인 역할을 한다.

식작용 과정:

1. Fc 감마 수용체의 교차결합(crosslinking)

   • IgG-항원 복합체 또는 IgG로 코팅된 미생물과 Fc 감마 수용체가 결합하면, 수용체의 세포질 도메인에서 **ITAM(Immunoreceptor tyrosine-based activation motif)**이라는 활성화 모티프를 통해 신호가 발생한다.

2. ITAM의 티로신 인산화

   • FcγR의 클러스터링(cluster formation)이 일어나면서, 식작용을 수행하는 면역 세포(대식세포, 호중구, 단핵구)가 옵소닌화된 입자와 접촉한다.
   • SRC 계열 키네이스(SRC family kinase)에 의해 Fc 감마 수용체의 세포질 도메인에 있는 ITAM의 티로신이 인산화된다.

3. 신호전달 경로 활성화

   • SYK 계열 키네이스가 모집되고, T 세포 활성화 어댑터 단백질(LAT), 다중분자 어댑터 복합체, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K)와 같은 다양한 하위 타겟들이 활성화된다.
   • PI3K는 포스포리파제 Cγ(PLCγ)를 활성화하고, 이는 세포 내 칼슘 농도를 증가시키며 칼슘 신호전달 경로를 유발한다.

4. 세포골격 변화 및 식포 형성

   • Fc 감마 수용체의 교차결합은 여러 단백질의 티로신 인산화를 매개하는 다양한 신호를 유도하며, 이는 **액틴 세포골격의 재구성(actin cytoskeleton rearrangement)**과 막 리모델링(membrane remodeling)을 통해 식포(phagosome)를 형성한다.
   • 형성된 식포는 **리소좀(lysosome)과 융합(maturation)**하여 병원체를 소화하기 위해 리소좀 프로테아제 및 활성 산소 종(reactive oxygen species, ROS)을 방출한다.

Fc 감마 수용체 매개 식작용의 응용

1. 면역 치료법 개발

• Fc 감마 수용체가 매개하는 식작용은 면역 반응을 조절하는 기능을 가지므로, 새로운 면역 치료법 개발에 중요한 역할을 한다.
• FcγR은 단클론 항체(monoclonal IgG antibodies, mAbs)의 치료적 활성 결정에 중요한 요소로 작용한다.
• FcγR은 NK 세포, 단핵구, 대식세포, 호중구 등의 FcγR 양성 세포를 활성화하여 세포 독성을 증가시키고, 수지상세포(DC)를 통한 항원 제시를 증가시킨다.
• Fc 수용체가 결핍된 누드 마우스(nude mice) 실험에서, FcγR 신호전달 체인이 CD20 및 HER2를 표적으로 하는 항체의 항암 효과를 유지하는 데 필수적임이 밝혀졌다.

2. 제2형 당뇨병과 Fc 감마 수용체 식작용

• 연구에 따르면, 만성 고혈당(chronic hyperglycemia)을 동반한 제2형 당뇨병(Type II Diabetes) 환자에서 Fc 감마 수용체를 통한 식작용이 저하되는 것이 확인되었다.
• 이러한 연구 결과는 제2형 당뇨병과 관련된 면역 기능 저하를 개선하기 위한 치료 전략을 제공할 수 있다.

Fc 감마 수용체 매개 식작용은 병원체 제거, 염증 반응 조절, 면역 치료법 개발 및 대사 질환 치료 전략에 중요한 역할을 한다. 따라서, 이에 대한 연구는 면역 질환 및 감염 질환 치료뿐만 아니라 항암 치료 및 대사 질환 개선에도 큰 기여를 할 수 있다.

Fc gamma R-mediated phagocytosis 리스트

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